تعود أصول الفنان الشاب محمد كريم إلى منشية خضر، المعروفة بقرية الشيخ جبيل التابعة لمدينة أبو حماد بمحافظة الشرقية، وينتمي إلى عائلة خضر العريقة، والتي كان لها تاريخ سياسي من مشاركة كبار العائلة بمجلس الأمة، ودور بطولي في مقاومة الاحتلال.
ولد محمد كريم يوم 2 يناير 1988 في القاهرة لعائلة ينتمي أغلبها إلى مهنة الطب، فتخرج في كلية الطب عين شمس وعمل كطبيب للتنحيف والسمنة، تيمنا بوالده كريم أحمد سليمان خضر، ثم أكمل دراسة التمثيل في أمريكا.
لفت كريم أنظار المخرجين له بعد أن شارك في عدد من الأفلام المصرية، وشارك بالعديد من عروض الأزياء كموديل، كما حصل على جائزة أفضل عارض أزياء لعام 1999.
واستمر في تطوير نفسه للوصول إلى هدفه لأكثر من 15 عاماً من أجل الوصول، ليقوم ببطولة فيلم مع نيكولاس كيدج ثم بروس ويليس، وقد دفع ثمن ذلك الابتعاد عن عائلته وأصدقائه وعن مهنته الأساسية الطب، بعد قضائه 9 سنوات في دراسته.